Один из самых важных периодов в жизни женщины — это период вынашивания ребенка. И в эти несколько месяцев будущая мать должна сделать все от нее зависящее, чтобы на свет появился здоровый малыш.

Безусловно, беременная женщина должна вести здоровый образ жизни: правильно питаться, уделять необходимое внимание физической активности и стараться избегать любых нарушений здоровья. Но беременность продолжается девять календарных месяцев — очень сложно за это время ни разу не почувствовать какие-либо недомогания или проблемы со здоровьем.

Как же беременной справится с возможными недомоганиями, а то и болезнями, если количество лекарственных препаратов, которые разрешены для приема беременными, весьма ограничено?

Возможное влияние на плод лекарственных препаратов

Неоднократно доказано, что разные лекарственные препараты способны повлиять на развивающийся плод на любом из этапов беременности.

Наиболее опасное влияние оказывается в первом триместре беременности, когда в бурно растущем организме , а затем и плода закладываются все органы и системы будущего организма. Дело в том, что в этот период плацента еще находится в стадии формирования и не может стать препятствием для самых разных химических веществ, в том числе и для тех, которые могут оказывать на плод крайне негативное воздействие.

Внимание! Даже лекарственные препараты, которые официально разрешены для приема при беременности, иногда способны стать причиной разных осложнений в организме плода, а затем и у новорожденного.

При необходимости применять какой-либо препарат во время беременности будущая мать должна помнить:

• Любой лекарственный препарат во время беременности (на любом сроке) можно применять только в соответствии с показаниями и только по назначению лечащего врача;
• При выборе лекарственного средства необходимо отдавать предпочтение толькотем лекарственным средствам, которые имеют доказанную переносимость;
• В период вынашивания ребенка следует отдавать предпочтение монотерапии, то есть лечение следует по возможности проводить только одним препаратом; комбинированное лечение в этот период нежелательно;
• Беременная должна помнить, что полностью безопасных и абсолютно безвредных лекарственных препаратов не существует.

Неосторожное и/или чрезмерное применение лекарственных препаратов во время беременности может стать причиной многих осложнений беременности, тем более, что предугадать реакцию организма беременной на тот или иной препарат, даже если он официально разрешен к применению у беременных, практически невозможно, поскольку чувствительность к некоторым веществам и, соответственно, к медицинским препаратам может предопределяться генетически, и безопасное в одном случае вещество может быть очень опасным в другом.

Неосторожное, непродуманное и неправильное применение медикаментозных средств в период вынашивания ребенка способно стать причиной таких нежелательных, а иногда и крайне опасных последствий:

• Самопроизвольный аборт, или выкидыш, что может случиться на любом гестационном сроке;
• Преждевременное начало родового процесса (преждевременные роды), что может завершиться летальным исходом и/или рождением нежизнеспособного младенца;
• Возможны случаи мертворождения;
• Результатом применения лекарственных средств в разные периоды беременности могут стать врожденные уродства и аномалии разных органов плода;
• Считается, что одним из последствий употребления беременной медицинских препаратов может стать ДЦП (детский церебральный паралич);
• Результатом воздействия на плод различных препаратов могут стать поведенческие нарушения, которые проявляются со временем, или задержка умственного развития ребенка.

Внимание! Даже если прием лекарственных средств во время беременности не вызывает у плода органических поражений, то весьма вероятно, что у ребенка будут развиваться аллергические реакции.

Ученые и клинические врачи обращают внимание, что последствия приема лекарственных препаратов во время беременности могут проявиться после рождения малыша, в том числе даже через несколько месяцев или даже через несколько лет.

К огромному сожалению, беременные женщины тоже иногда болеют, причем заболевания могут быть как острыми, так и хроническими. А практически любое заболевание будущей мамы может оказать на плод нежелательное, то есть вредное, воздействие, что может привести к тяжелым последствиям. В таких случаях необходимо применение разных лекарственных средств, чтобы обезопасить будущего ребенка.

Кроме того, иногда беременным женщинам назначаются лекарственные препараты, которые оказывают на плод специфическое воздействие с лечебной целью, когда необходимо подкорректировать состояние плода во время внутриутробного периода. А иногда плод приходится и лечить, для чего необходимо обеспечить очень специфическое лечебное воздействие.

Безусловно, это очень ответственные назначения, поэтому при назначении беременной любых лекарственных средств прежде всего врач оценивает то, как соотносятся потенциальная польза и возможный вред от приема любого препарата.

Внимание! Любые лекарственные средства беременным женщинам назначают только в том случае, если возможный лечебный эффект для материнского организма вне всяких сомнений будет превышать риск нежелательного или даже вредного воздействия на развивающийся и растущий плод.

В медицинской практике принято назначать беременным женщинам только те медикаментозные средства, которые прошли испытания и хорошо зарекомендовали себя при применении во время вынашивания ребенка.

Существует ли перечень безопасных для беременных женщин медикаментозных средств? К сожалению, такой перечень невозможен в принципе, поскольку организм каждой женщины уникален, как и уникально развитие каждой беременности. Кроме того, как известно, некоторые реакции на различные вещества в организме могут быть заложены генетически.

Внимание! На сегодняшний день врачи могут только предполагать, что некоторые лекарственные препараты безопасны для беременных в большей степени, чем другие, однако считать их полностью безвредными для организма будущей матери нельзя, поскольку возможность потенциального вреда в большей или в меньшей степени никогда не исключается.

Опасность применения лекарственных средств при беременности

Самым опасным периодом для применения любых лекарственных средств, причем и химического, и натурального происхождения, считается (первые 12 гестационных недель), когда у плода закладываются все органы и системы, которые в дальнейшем будут только развиваться. Именно на этом сроке плод считается наиболее уязвимым для любых воздействий, в том числе и для химических (лекарственных) веществ. Кроме прочего, опасность возрастает еще и потому, что в первые недели беременности плацента, которая позже будет фильтровать поступающие в организм плода вещества, еще не сформирована и не работает в полную силу.

Следует принимать во внимание и то обстоятельство, что некоторые медикаменты могут оказывать негативное и даже повреждающее влияние на мужские (сперматозоиды) и женские (яйцеклетки) половые клетки еще до зачатия.То есть зачатие может произойти с участием поврежденных клеток, при этом совершенно неизвестно, как будет развиваться эмбрион и какие нарушения проявятся у плода, а затем и у новорожденного.

Внимание! Повредить мужские и/или женские половые клетки еще до наступления беременности могут иммунодепрессанты, некоторые антибактериальные препараты (антибиотики), препараты для противоопухолевого лечения, а также психотропные препараты и гормональные препараты, имеющие стероидную структуру.

Если мужчина и/или женщина принимали такие препараты, то для них имеет смысл после приема таких лекарственных средств отложить планирование беременности примерно на полгода. Дело в том, что прием некоторых препаратов даже на этапе планирования беременности может вызвать нежелательные последствия:

• Некоторые лекарственные средства способны проявлять эмбриотоксическое действие, то есть крайне негативно влиять на формирующийся эмбрион, причем особенно ярко это проявляется на первой, второй и третьей гестационной неделе — развитие плодного яйца в таких случаях просто прекращается.
• Есть лекарственные средства, которые оказывают на эмбрион и на плод тератогенное действие, что становится причиной появления у плода самых разных аномалия развития. Важно понимать, что характер аномалии развития плода в высокой степени зависит от срока беременности, поскольку плод на любой из стадий своего развития по-разному реагирует на воздействие препарата, хотя такая реакция практически всегда негативная.

Тератогенные свойства лекарственных средств, то есть их способность провоцировать формирование увечий плода, зависит от нескольких характеристик препарата, в том числе:

• Очень важна химическая структура препарата, то есть структура составляющих препарат молекул;
• Не менее важное значение имеет то, насколько легко препарат (молекулы препарата) способен проникать через плацентарный барьер;
• Безусловно, огромное значение имеет дозировка препарата и продолжительность его приема;
• Также важны и метаболические особенности, то есть с какой скоростью продукты полураспада этого лекарственного средства смогут быть выведены из организма беременной женщины.

Внимание! Одновременныйприемнекоторыхлекарственныхсредствусиливаетихтератогенное действия: если одновременно применяются два или больше препаратов с тератогенным действием, то это значительно (в несколько раз) усиливает риск возможного развития у плода различных врожденных пороков и дефектов.

Негативное воздействие на развивающийся и растущий эмбрион, а затем и на плод могут оказывать препараты, имеющие фетотоксическое действие, то есть эти препараты способны оказывать токсическое действие на плод после 12 недель гестации и до самых родов. Фетотоксическое действие проявляется по-разному: задержка общих показателей плода, низкие показатели физического развития (масса и длина), нарушение функций разных органов и систем плода. Очень важно, что фетотоксическое действие некоторых препаратов способно проявляться у уже родившегося младенца.

Необходимо помнить, что любые осложнения при развитии беременности, в том числе такие, как и/или проблемы с почками, приводят к тому, что лекарственные препараты накапливаются в материнском организме, создавай более высокие концентрации в крови, чем фетотоксическое действие усиливается.

Внимание! Для предохранения плода от фетотоксических воздействий разных лекарственных средств, очень важна плацента и ее функциональное состояние, от чего зависит и возможность проявления защитных функций. Именно плацента — это тот барьер, который защищает организм развивающегося плода от вредных воздействий любых факторов, способных представлять для него опасность.

В метаболические процессы, связанные с выведением из организма вредных химических веществ, включается не только плацента, но и почки, печень, надпочечники и поджелудочная железа, а также другие органы

Пять групп лекарственных средств, которые по-разному воздействуют на организм беременной и на организм плода

• К первой группе относятся те препараты, которые успешно прошли контролируемые испытания, причем даже на беременных женщинах. В результате испытаний было доказано, что прием этих препаратов не несет никакого риска для плода и его развития в период первого триместра беременности. Также не были выявлены никакие данные и/или доказательства о возможном вреде для плода этих препаратов на поздних сроках беременности.
• К первой группе лекарственных средств относятся хлорид калия, трийодтиронин, препараты железа, многие поливитаминные комплексы и некоторые другие препараты.
• Ко второй группе относятся лекарственные вещества, которые прошли испытания. Но тератогенного воздействия на плод не обнаружено, если матери во время вынашивания ребенка принимали эти препараты. Однако при испытаниях на животных у потомства наблюдались некоторые отклонения от нормы.
• Ко второй группе лекарственных средств относятся аспирин, инсулин, гепарин, антибиотики пенициллинового ряда, метронидазол и другие медицинские препараты.
• К третьей группе относятся лекарственные препараты, которые проявили тератогенное и/или эмбриотоксическое действие во время испытаний на животных. Контролируемые клинические испытания на людях не проводились или же возможные результаты приема такого препарата не изучены. Такие препараты назначаются беременным женщинам только в том случае, когда ожидаемая потенциальная польза превышает потенциальный риск.
• К третьей группе лекарственных средств относятся фторхинолоны, изониазид, гентамицин, антидепрессанты, противопаркинсонические препараты, а также другие лекарственные средства.
• К четвертой группе относятся лекарственные препараты, применение которых во время беременности несет некоторый риск для растущего и развивающегося плода, однако доказано, что польза от использования этих средств превышает возможный вред от побочных эффектов.
• К четвертой группе лекарственных средств относятсядиклофенак, доксициклин, канамицин, противосудорожные и другие препараты.
• К пятой группе относятся лекарственные препараты, тератогенное действие которых доказано, поэтому их прием во время беременности и даже в период планирования беременности противопоказан. Если прием таких препаратов необходим по абсолютным показаниям, например, для спасения жизни матери, то беременность не может быть сохранена и должна быть прервана

Внимание! На любом гестационном сроке решение о необходимости приема беременной любого лекарственного препарата может быть принято только лечащим врачом-гинекологом или узким специалистом и только после подробного изучения анамнеза беременной, результатов всех исследований и клинических анализов. Во время первого триместра беременности прием любых лекарственных средств крайне нежелателен. Безопасными в этот период могут быть только препараты, которые относятся к первой группе .

Внимание! Если зачатие произошло спонтанно на фоне приема оральных контрацептивов, причем если прием оральных контрацептивов не прекращен, пока о наступлении беременности не станет доподлинно известно, то это почти в три раза увеличивает вероятность появления у плода хромосомных аномалий, а риск рождения ребенка всиндромом Дауна возрастает в 2,8 раз. Кроме того, возрастает риск развития у новорожденных, особенно у мальчиков, нейробластомы (не менее чем в 1,2 раза).

Для справки: Нейробластома — злокачественная опухоль, поражающая симпатическую нервную систему.

Выводы

Очень важно, чтобы каждая беременная женщина помнила, что любое лекарственное средство во время беременности может принести не только пользу, но и немалый вред, поэтому любые самоназначения в этот период непозволительны, поскольку их последствия непредсказуемы и во многих случаях могут нанести непоправимый вред развивающемуся плоду.

В начале 60-х годов XX века, когда в Европе родилось почти 10 000 детей с фокомелией, была доказана взаимосвязь этого уродства развития с приемом во время беременности транквилизатора талидомида, то есть был установлен факт лекарственного тератогенеза. Характерно, что доклинические исследования этого препарата, выполненные на нескольких видах грызунов, не выявили у него тератогенного действия. В связи с этим в настоящее время большинство разработчиков новых лекарств в случае отсутствия эмбриотоксического, эмбрионального и тератогенного действия вещества в эксперименте предпочитают все же не рекомендовать использовать во время беременности до подтверждения полной безопасности такого препарата после проведения статистического анализа его применения беременными,

В конце 60-X годов был установлен факт лекарственного тератогенеза, который носил иной характер. Было определено, что многие случаи плоскоклеточного рака влагалища в пубертатном и юном возрасте регистрируются у девочек, матери которых во время беременности принимали диэтилстильбэстрол - синтетический препарат нестероидной структуры с выраженным эстрогеноподобным действием. В дальнейшем выявлено, что кроме опухолей у таких девочек чаще обнаруживались различные аномалии развития половых органов (седловидная или Т-образная матка, гипоплазия матки, стеноз шейки матки), а у плодов мужского пола препарат вызывал развитие кист придатков яичек, их гипоплазию и крипторхизм в постнатальный период. Другими словами, было доказано, что побочные эффекты использования лекарств во время беременности могут регистрироваться не только у плода и новорожденного, но и развиваться через достаточно большой промежуток времени.

В конце 80-х - начале 90-х годов при экспериментальном изучении особенностей действия на плод ряда гормональных препаратов (вначале - синтетических прогестинов, а затем и некоторых глюкокортикоидов), назначаемых беременным, был установлен факт так называемого поведенческого тератогенеза. Суть его заключается в том, что до 13-14-й недели беременности отсутствуют половые различия в структуре, метаболических и физиологических показателях головного мозга плода. Лишь после этою срока начинают проявляться характерные для особей мужского или женского пола особенности, определяющие в дальнейшем отличия между ними в поведении, агрессивности, цикличности (для женщин) или ацикличности (для мужчин) выработки половых гормонов, что связано, очевидно, с последовательным включением наследственно детерминированных механизмов, определяющих половую, в том числе психологическую дифференцировку формирующегося в дальнейшем мужского или женскою организма.

Таким образом, если на первых порах лекарственный тератогенез понимали дословно (teratos - урод, genesis - развитие) и связывали со способностью лекарственных средств, применяемых во время беременности, вызывать грубые анатомические аномалии развития, то в последние годы, с накоплением фактического материала, смысл термина значительно расширен и в настоящее время тератогенами называют вещества, применение которых до или во время беременности вызывает развитие структурных нарушений, метаболическую или физиологическую дисфункцию, изменение психологических или поведенческих реакций у новорожденного в момент его рождения или в постнатальный период.

Причиной тератогенеза в ряде случаев могут быть мутации в половых клетках родителей. Другими словами, тератогенное действие в этом случае опосредованно (через мутации) и отсрочено (воздействие на организм родителей осуществляется задолго до наступления беременности). В таких случаях оплодотворяемая яйцеклетка может быть неполноценной, что автоматически приводит либо к невозможности ее оплодотворения, либо к ее неправильному развитию после оплодотворения, которое, в свою очередь, может закончиться или самопроизвольным прекращением развития эмбриона, или формированием тех или иных аномалий у плода. Примером может служить применение метотрексата у женщин с целью консервативного лечения внематочной беременности. Как и другие цитостатики, препарат подавляет митоз и тормозит рост активно пролиферирующих клеток, в том числе половых. Беременность у таких женщин протекает с высоким риском аномалий развития плода. В силу особенностей фармакодинамики противоопухолевых средств после применения их у женщин репродуктивного возраста будет сохраняться риск рождения ребенка с аномалиями развития, что следует учитывать при планировании беременности у таких пациенток. После проведения антинеопластической терапии женщин детородного возраста следует относить к группе риска развития аномалий развития плода, что в дальнейшем требует проведения пренатальной диагностики, начиная с ранних сроков беременности.

Определенную опасность представляют и препараты с пролонгированным действием, которые, будучи введенными небеременной женщине, длительное время находятся в крови и могут оказать отрицательное действие на плод в случае наступления беременности в этот период. Например, этретинат - один из метаболитов ацитретина, синтетического аналога ретиноевой кислоты, широко применяемого в последние годы для лечения псориаза и врожденного ихтиоза, - имеет период полувыведения 120 суток и в эксперименте обладает тератогенным действием. Как и другие синтетические ретиноиды, он относится к классу веществ, абсолютно противопоказанных к использованию во время беременности, так как вызывает аномалии развития конечностей, костей лица и черепа, сердца, центральной нервной, мочевой и половой систем, недоразвитие ушных раковин.

Синтетический прогестин медроксипрогестерон в форме депо применяется для контрацепции. Однократная инъекция обеспечивает контрацептивный эффект на протяжении 3 мес., однако в дальнейшем, когда препарат уже не оказывает такого действия, его следы обнаруживаются в крови на протяжении 9-12 мес. Синтетические прогестины также относятся к группе лекарственных средств, абсолютно противопоказанных во время беременности. В случае отказа от использования препарата до времени наступления безопасной беременности пациентки на протяжении 2 лет должны применять другие методы контрацепции.

Как влияют лекарства на плод?

Чаще всего аномалии развития плода являются результатом неправильного развития оплодотворенной яйцеклетки вследствие действия на нее неблагоприятных факторов, в частности лекарственных средств. При этом важное значение имеет срок влияния этого фактора. Применимо к человеку выделяют три таких периода:

1. до 3 нед. беременности (период бластогенеза). Характеризуется быстрой сегментацией зиготы, образованием бластомеров и бластоцисты. В связи с тем что в этот период еще нет дифференцировки отдельных органов и систем эмбриона, длительное время считалось, что в этом сроке эмбрион нечувствителен к лекарствам. В дальнейшем было доказано, что действие лекарств в самые ранние сроки беременности хотя и не сопровождается развитием грубых аномалий развития эмбриона, но, как правило, приводит к его гибели (эмбриолетальный эффект) и самопроизвольному аборту. Так как лекарственное воздействие в таких случаях осуществляется еще до установления факта беременности, часто факт прерывания беременности остается незамеченным женщиной или расценивается как задержка наступления очередной менструации. Детальный гистологический и эмбриологический анализ абортного материала показал, что влияние лекарств в этот период характеризуется преимущественно общетоксическим действием. Доказано также, что ряд веществ являются активными тератогенами в этот период (циклофосфамид, эстрогены);
2. 4-9-я недели беременности (период органогенеза) считаются наиболее критическим сроком для индуцирования врожденных дефектов у человека. В этот период происходит интенсивное дробление зародышевых клеток, их мигрирование и дифференцировка в различные органы. К 56-му дню (10 нед.) беременности оказываются сформированными основные органы и системы, кроме нервной, половых органов и органов чувств, гистогенез которых продолжается до 150 дней. В этот период практически все лекарства переносятся из крови матери к эмбриону и их концентрация в крови матери и плода практически одинакова. В то же время клеточные структуры плода более чувствительны к действию лекарств, чем клетки материнского организма, в результате чего могут нарушаться нормальный морфогенез и формироваться врожденные пороки развития;
3. фетальный период, к началу которого уже произошла дифференцировка основных органов, характеризуется гистогенезом и ростом плода. В этот период уже осуществляется биотрансформация лекарственных препаратов в системе мать-плацента-плод. Сформировавшаяся плацента начинает выполнять барьерную функцию, в связи с чем концентрация лекарства в организме плода, как правило, ниже, чем в организме матери. Отрицательное действие лекарств в этот период обычно не вызывает грубых структурных или специфических аномалий развития и характеризуется замедлением роста плода. В то же время сохраняется их возможное влияние на развитие нервной системы, органов слуха, зрения, половую систему, особенно женскую, а также формирующиеся у плода метаболические и функциональные системы. Так, атрофия зрительных нервов, глухота, гидроцефалия и умственная отсталость отмечаются у новорожденных, матери которых применяли кумариновое производное варфарин во II и даже III триместрах беременности. В этот же период формируется описанный выше феномен «поведенческого» тератогенеза, связанный, очевидно, именно с нарушением процессов тонкой дифференцировки метаболических процессов в тканях головного мозга и функциональных связей нейронов под влиянием половых стероидных гормонов.

Кроме срока воздействия важное значение для лекарственного тератогенеза имеют доза препарата, видовая чувствительность организма к действию лекарства и наследственно детерминированная чувствительность отдельного индивида к действию того или иного препарата. Так, талидомидовая трагедия во многом произошла потому, что действие этого препарата в эксперименте исследовалось у крыс, хомячков и собак, которые, как оказалось в дальнейшем, в отличие от человека не чувствительны к действию талидомида. В то же время плоды мыши оказались чувствительными к действию ацетилсалициловой кислоты и высокочувствительными к глюкокортикостероидам. Последние при применении в ранние сроки беременности у человека приводят к расщеплению нёба не более чем в 1 % случаев. Важное значение имеет оценка степени риска применения во время беременности тех или иных классов лекарственных препаратов. Согласно рекомендации Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных, средств США (FDA), все лекарственные препараты в зависимости от степени риска и уровня неблагоприятного, прежде всего тератогенного влияния на плод, распределены на пять групп.

1. Категория X - препараты, тератогенное действие которых доказано в эксперименте и клинике. Риск их применения во время беременности превышает возможную пользу, в связи с чем они категорически противопоказаны беременным.
2. Категория D - препараты, тератогенное или другое неблагоприятное действие которых на плод установлено. Их применение во время беременности связано с риском, однако он ниже, чем ожидаемая польза.
3. Категория С - препараты, тератогенное или эмбриотоксическое действие которых установлено в эксперименте, но клинические испытания не проводились. Польза применения превышает риск.
4. Категория В - препараты, тератогенное действие которых не выявлено в эксперименте, а эмбриотоксическое действие не обнаружено у детей, матери которых применяли данный препарат.
5. Категория А: в эксперименте и при контролируемых клинических испытаниях не выявлено какого-либо отрицательного влияния препарата на плод.

Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные во время беременности (категория X)

Лекарства	Последствия для плода
Аминоптерин	Множественные аномалии, постнатальная задержка развития плода, аномалии лицевого отдела черепа, смерть плода
Андрогены	Маскулинизация плода женского пола, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты сердечно-­сосудистой системы
Диэтилстильбэстрол	Аденокарцинома влагалища, патология шейки матки, патология полового члена и яичек
Стрептомицин
Диеулъфирам	Самопроизвольные аборты, расщепление конечностей, косолапость
Эрготамин	Самопроизвольные аборты, симптомы раздражения ЦНС
Эстрогены	Врожденные пороки сердца, феминизация плода мужского пола, аномалии сосудов
Ингаляционные анестетики	Самопроизвольные аборты, пороки развития
Йодиды, йод 131	Зоб, гипотиреоз, кретинизм
	Задержка психического развития, ототоксичность, врожденная глаукома, аномалии мочевой и половой систем, смерть плода
Талидомид	Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и пищеварительного тракта
Триметадион	Характерное лицо (Y-образные брови, эпикант, недоразви­тие и низкое расположение ушных раковин, редкие зубы, расщелина верхнего неба, низко посаженные глаза), аномалии сердца, пищевода, трахеи, задержка психического развития
Синтетические ретиноиды (изотретиноин, этретинат)	Аномалии конечностей, лицевого отдела черепа, пороки сердца, ЦНС (гидроцефалия, глухота), мочевой и половой систем, недоразвитие ушных раковин. Отставание умственного развития (>50 %)
Ралоксифен	Нарушения развития репродуктивной системы
Прогестины (19-норстероиды)	Маскулинизация плода женского пола, увеличение клито­ра, пояснично-крестцовое сращение

Лекарственные средства, применение которых во время беременности связано с высоким риском (категория В)

Лекарства	Последствия для плода я новорожденного
Антибиотики Тетрациклины (доксициклин, демеклопиклин, миноциклин) Аминогликозиды (амикацин, канамицин, неомицин, нетилмицин, тобрамицин) Фторхинолоны Хлорамфеникол (левомицетин)	Безопасны в течение первых 18 нед беременности. В более поздние сроки вызывают дисколорацию зубов (коричневая окраска), гипоплазию зубной эмали, нарушение роста костей Врожденная глухота, нефротоксический эффект Действуют на хрящевую ткань (хондротоксичность) Агранулоцитоз, апластическая анемия, грей-синдром в неонатальный период
Нитрофуринтоин	Гемолиз, желтая окраска зубов, гипербилирубинемия в неонатальный период
Противовирусные средства Ганцикловир Рибавирин Зальцитабин	В эксперименте оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие Оказывает тератогенное и/или эмбриолетальное воздействие практически у всех видов животных Описано тератогенное действие у двух видов животных
Противогрибковые средства Гризеофульвин Флуконазол	Артропатии Однократная доза 150 мг не приводит к отрицательному влиянию на течение беременности. Регулярный прием 400-800 мг/сут вызывает пороки внутриутробного раз­вития
	В эксперименте на некоторых видах животных зарегистрирован тератогенный эффект
Антидепрессанты Лития карбонат Трициклические ингибиторы МАО	Врожденные пороки сердца (1:150), особенно часто аномалия Эбштейна, аритмии сердца, зоб, угнетение ЦНС, артериальная гипотензия, неонатальный цианоз Нарушения со стороны органов дыхания, тахикардия, задержка мочи, дистресс-синдром новорожденного Замедление развития плода и новорожденного, наруше­ние поведенческих реакций
Кумариновые производные	Варфариновая (кумариновая) эмбриопатия в виде гипоплазии носа, атрезии хоан, хондродисплазии, слепоты, глухоты, гидроцефалии, макроцефалии, умс­твенной отсталости
Индометацин	Преждевременное закрытие артериального протока, легочная гипертензия, при длительном применении - замедление роста, нарушение сердечно-легочной адаптации (более опасен в III триместре беременности)
Противосудорожные средства Фенитоин (дифенин) Вальпроевая кислота Фенобарбитал	Гидантоиновый фетальный синдром (расширенная плоская и низко расположенная переносила, короткий нос, птоз, гипертелоризм, гипоплазия верхней челюсти, большой рот, выступающие губы, незаращение верхней губы и пр.) Расщепление позвоночника, нёба, нередко дополнительные малые аномалии - гемангиомы, паховая грыжа, расхождение прямых мышц живота, телеангиэктазии, гипертелоризм, деформация ушных раковин, замедлен­ное развитие. Угнетение ЦНС, понижение слуха, анемия, тремор, синдром отмены, артериальная гипертензия
Ингибиторы АПФ	Маловодие, гипотрофия, контрактуры конечностей, деформация лицевого отдела черепа, гипоплазия легких, иногда антенатальная гибель (более опасны во II поло­вине беременности)
Резерпин	Гиперемия слизистой оболочки носа, гипотермия, брадикардия, угнетение ЦНС, летаргия
Хлорохин	Нервные расстройства, нарушения слуха, равновесия, зрения
Противоопухолевые средства	Множественные уродства, замершая беременность, задержка внутриутробного роста плода
Антитиреоидные средства (тиамазол)	Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой части головы
Ингибиторы гипофизарных гормонов Даназол Гестеринон	При приеме после 8 нед, с момента зачатия может вызывать вирилизацию плода женского пола. Может вызывать маскулинизацию плода женского пола
Производные бензодиазепина (диазепам, хлозепид)	Депрессия, сонливость в неонатальный период (вследствие очень медленной элиминации), Редко - пороки развития, напоминающие алкогольный фетальный синдром, врожденные пороки сердца и сосудов (не доказано)
Витамин D в большой дозе	Кальцификация органов
Пеницилламин	Вероятны дефекты развития соединительной ткани - задержка развития, патология кожи, варикозное расширение вен, ломкость венозных сосудов, грыжи

В заключение хотелось бы отметить, что несмотря на 40 лет, прошедших после первого описания случаев лекарственного тератогенеза, исследование этой проблемы все еще в значительной степени продолжает находиться на стадии накопления и первичного осмысливания материала, что обусловлено целым рядом причин. Лишь относительно небольшой перечень препаратов систематически применяется и не всегда может быть отменен у пациентки в связи с беременностью (противоэпилетические, противотуберкулезные, транквилизаторы при психических заболеваниях, пероральные гипогликемические препараты при сахарном диабете, антикоагулянты после протезирования сердечных клапанов и др.). Именно побочное действие на плод таких препаратов изучено наиболее полно. Ежегодно в медицинскую практику внедряется целый ряд новых препаратов, зачастую с принципиально новой химической структурой, и хотя в соответствии с международными правилами исследуется их возможное тератогенное действие, существуют видовые различия, не позволяющие на этапе доклинических исследований или клинических испытаний в полной мере оценить безопасность препарата в плане наличия у него тератогенного действия. Эти данные могут быть получены только при проведении дорогостоящих многоцентровых фармако-эпидемиологических исследований с анализом использования того или иного лекарства большим массивом пациенток. Значительные трудности представляет оценка отдаленных эффектов применения препаратов во время беременности, особенно если речь идет о возможном их воздействии на психический статус или поведенческие реакции человека, так как их особенности могут быть не только следствием использования лекарств, но и определяться наследственно детерминированными факторами, социальными условиями жизни и воспитания человека, а также действием других неблагоприятных (в том числе и химических) факторов, Регистрируя те или иные отклонения развития плода или ребенка после использования препарата беременной, трудно дифференцировать, является ли это результатом действия лекарственного препарата или следствием влияния на плод патогенного фактора, обусловившего необходимость применения данного лекарства.

Учет врачами различных специальностей в своей повседневной деятельности уже накопленных к настоящему времени фактов позволит оптимизировать фармакотерапию заболеваний как до, так и во время беременности и избежать риска побочного действия лекарственных средств на плод.

Многие лекарственные вещества, назначаемые во время беременности, проходят через плацентарный барьер и поступают к плоду.

Известно несколько вариантов перехода химических веществ через плаценту: ультрафильтрация, простая и облегчённая диффузия, активный транспорт и другие. Процессы ультрафильтрации, зависимые от величины молекулярной массы химического вещества, имеют место в тех случаях, когда молекулярная масса вещества не превышает 100 Д. Большинство лекарственных веществ, применяемых в акушерстве, имеет большую массу, и для них подобный механизм неактуален. Но многие лекарства имеют молекулярную массу 250–500 Д и проникают через плаценту довольно легко. Процесс диффузии означает переход вещества из области большей концентрации в область меньшей. С помощью такого механизма осуществляется трансплацентарный переход большинства липотропных лекарств. Облегчённая диффузия отличается от простой тем, что перенос химических соединений через плацентарную мембрану по градиенту концентрации осуществляется специальными носителями (белками- ферментами) с большей скоростью, чем это возможно при простой диффузии. Таким путём, например, осуществляется перенос аминокислот. При активном транспорте лекарственных веществ через плаценту их переносят специальные носителимолекулы. Эти процессы сопряжены с энзиматической активностью плаценты и осуществляются с затратой энергии.

Плацента, в том числе ранняя, - метаболически активный орган, обладающий ферментными системами. Она содержит энзимы, способные играть определённую роль в интенсивности переноса некоторых групп лекарств через плаценту и катализировать биотрансформацию лекарств. Поэтому плацента служит своего рода местом конечной биохимической защиты от экзогенных веществ перед тем, как они попадут в кровоток плода. Для переноса химических веществ имеет значение толщина плацентарной мембраны: в начале беременности она имеет относительно большую толщину (25 мкм), а в последний триместр беременности толщина эпителиального слоя трофобласта резко уменьшается до 2 мкм к моменту родов, что в значительной степени облегчает прохождение препаратов. Различные заболевания, включая сахарный диабет, гестоз, существенно влияют на проницаемость плацентарной мембраны.

Значительное влияние на трансплацентарный переход оказывает способность лекарственного средства связываться с белками крови. Чем выше способность его к подобному связыванию, тем медленнее оно проникает через плаценту.

До конца 70х годов существовало заблуждение о том, что препарат, не проникающий через плаценту к плоду, безвреден и его можно широко применять для анте и интранатальной терапии. В 1969 г. были опубликованы результаты экспериментальных исследований И.П. Романюгина, установившего, что введение беременным самкам крыс окситоцина и виадрила ухудшает ряд показателей жизнедеятельности плода, в то время как поступление этих препаратов непосредственно к внутриутробным плодам не вызывает изменений в их состоянии. Автор полагал, что это обстоятельство можно объяснить отрицательным влиянием указанных препаратов на плаценту. Проведённые исследования биоэнергетики плаценты подтвердили угнетение процессов дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях плаценты под влиянием внутривенного введения окситоцина. Менее вредным оказалось его подкожное введение. Практически не вызывала изменений биоэнергетики стимуляция родовой деятельности внутривенным введением окситоцина на фоне серотонина, что можно объяснить электроннодонорными свойствами последнего и стимуляцией им адаптационных реакций через циклазные системы.

Значительно ухудшает биоэнергетику плода предион (виадрил), применяемый с целью обезболивания родов. В то же время использование для обезболивания родов оксибат натрия (оксибутирата натрия) не только не приводит к нарушениям окислительновосстановительных процессов в митохондриях плаценты, но даже несколько стимулирует их дыхательную активность.

Следует иметь в виду, что, помимо трансплацентарного обмена лекарств, возможен и параплацентарный их переход.

Органы плода, особенно желудочнокишечный тракт, непосредственно связаны с амниотической полостью и наполняющей её жидкостью, поэтому присутствующие в ней лекарственные средства легко поглощаются плодом.

Кишечник и почки участвуют в экскреции. Указанные способы транспорта веществ включают не только кровь матери и плода, но также околоплодные воды и мочу плода.

По действию на плод лекарственные препараты подразделяют на три основные группы:

• не проникающие через плаценту и, следовательно, не оказывающие прямое влияние на плод;
• осуществляющие трансплацентарный переход и влияющие на плод;
• проходящие через плаценту и накапливающиеся в организме плода.

Необходимо отметить, что для веществ, способных проникать через плаценту, не существует пропорциональной зависимости токсичности от степени их проникновения.

Вещества, обладающие токсическим эффектом, могут быть классифицированы по их способности вызывать неспецифические и специфические токсические эффекты у плода.

Неспецифические реакции могут быть индуцированы большинством препаратов в случае превышения их дозировки.

Вещества, проявляющие специфический эффект, воздействуют на развитие плода независимо от того, оказывают они токсическое действие на материнский организм или нет.

Специфическое токсическое действие препаратов может носить характер эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного эффекта.

Эмбриотоксическое действие особенно проявляется в первые три недели беременности за счёт влияния препарата на зиготу и бластоцисту. Подобным действием обладают некоторые антибиотики, а также гормоны (например эстрогены), цитостатики, барбитураты, сульфаниламидные препараты.

Фетотоксическое действие фармакологических препаратов проявляется в общем сильном токсическом влиянии на плод или возникновении того или иного специфического побочного эффекта. Фетотоксическое действие препаратов может выражаться в виде как структурных, так и функциональных отклонений. Так, например, индометацин, как и большинство НПВС, получаемых беременными в I триместре, ведёт к ЗРП.

Тератогенное действие - свойство физического, химического или биологического фактора, в частности лекарственного средства, вызывать нарушения процессов эмбриогенеза, приводящие к возникновению аномалий развития.

Характер порока определяется сроком гестации. Химические вещества могут существенно влиять на развитие органов в период их интенсивного формирования. Некоторые авторы выделяют «классический тератогенный период», во время которого отмечается наибольший тератогенный эффект веществ. Это связано с тем, что определённое нарушение морфогенеза соответствует действию конкретного вещества на органымишени в период их интенсивного формирования. Длительность «классического тератогенного периода» - 31–71 день от последней менструации (5– 10 недель гестации), что соответствует началу формирования основных органов и тканей (от сердца и ЦНС до нёба и ушных раковин).

Действие некоторых химических веществ может быть замедленным, отсроченным, возможно наличие латентного периода, длящегося годы: от воздействия вещества на плод до обнаружения его эффекта. Диэтилстильбэстрол - классический пример тератогена замедленного действия. С 1940 по 1971 г. 6 000 000 матерей и их детей подверглись действию этого эстрогена, который назначали для лечения невынашивания и преждевременных родов. У женщин, матери которых получали диэтилстильбэстрол, повышается риск развития аденокарциномы шейки матки и влагалища (очень редкая форма рака у женщин в возрасте до 50 лет), а у мужчин - болезней репродуктивной сферы.

Необходимо учитывать, что тератогенное действие могут оказывать не только препараты, которые женщина получает во время беременности. Некоторые из них, используемые до зачатия, вызывают пороки развития плода. Например, ретиноиды - тератогены с длительным латентным периодом, могут повлиять на развитие плода даже в случае, если курс их применения завершён до зачатия.

Приём лекарственных средств отцом сказывается на гаметогенезе и может вызвать пороки развития плода. К таким препаратам относят средства для наркоза, противоэпилептические средства, диазепам, спиронолактон, циметидин.

Например, приём диазепама отцом увеличивает вероятность незаращения верхней губы и/или твёрдого нёба у будущего ребёнка. В сперме мужчин, получающих противоэпилептические средства, особенно фенитоин, обнаружены морфологически изменённые и малоподвижные сперматозоиды.

Термин «тератогенность» некоторые авторы используют довольно широко. Они вносят в это понятие все отклонения от нормы в процессе развития с момента оплодотворения до родов: смерть, уродства, задержку развития, функциональную недостаточность.

Некоторые авторы выделяют «поведенческую тератогенность». Она заключается в нарушении поведения, интеллекта, памяти в постнатальной жизни у человека, подвергшегося перинатальному (или неонатальному) воздействию ксенобиотиков, в том числе лекарств. У человека достоверно установлено отрицательное воздействие на поведение потомства этанола, ряда наркотических анальгетиков, фенитоина, половых гормонов. В экспериментах на животных выявлен значительный ряд фармакологических агентов, воздействие которых нарушает поведение в постнатальной жизни. К таким веществам относят: хлорпромазин, галоперидол, фенитоин, кортикостероиды, половые гормоны, ретинол, цитостатики. Эти вещества нарушают выработку условных рефлексов, приводят к взрывообразным вспышкам гиперактивности, нарушениям социального поведения.

Наиболее достоверную информацию о наличии риска применения того или иного препарата дают прямые клинические наблюдения. Однако эти данные малочисленны. Клиническим наблюдениям должно предшествовать экспериментальное изучение свойств фармакологического препарата в опытах на лабораторных животных.

Первичная основа для использования животных в биологических экспериментальных системах - то обстоятельство, что известные основные химические препараты, тератогенные для человека, чаще всего бывают тератогенными для животных. Но обратная взаимосвязь отмечается не всегда, и вещество, безвредное для животных, не всегда безопасно для человека. Это связано с межвидовыми различиями, которые обусловлены разницей во внутренней чувствительности эмбриональных и фетальных процессов к проникновению химических веществ, скоростью эмбриогенеза, особенностями фармакокинетических факторов.

Хотя известно почти 1000 химических веществ, оказывающих тератогенный эффект на животных, доказано тератогенное действие только нескольких химических веществ, влияющих на человека. К ним относят: алкоголь, химиотерапевтические препараты (антиметаболиты, алкилирующие средства), антиконвульсанты (триметадион, вальпроевая кислота, фенитоин, карбамазепин), андрогены, варфарин, даназол, диэтилстильбэстрол, литий, ретиноиды, талидомид.

В 1991 г. начала работать международная комиссия ВОЗ по контролю за применением лекарственных средств во время беременности. По её данным, 86% наблюдаемых женщин принимали лекарства, получая при этом в среднем 2,9 препаратов (от 1 до 15), назначенных врачом.

По данным В.В. Абрамченко (1994), 80–90% женщин во время беременности принимают лекарства, 40–60% используют их в I триместре беременности, 25% принимают их длительное время.

Большинство врачей всего мира приняло решение прекратить бесконтрольное применение лекарств во время беременности. Реализуются государственные программы, контролирующие применение лекарственных средств.

Одним из шагов по организации безопасного лечения во время беременности стало обязательное введение специальной маркировки лекарственных средств. Маркировки содержат информацию о степени риска применения препарата во время беременности и уровне исследований, доказывающих его безопасность. Например, классификации, введённые правительством Австралии (An Australian cate- orisation of risk of dru- use in pre- nancy) и Управлением питанием и медикаментами США (FDA - US Food and Dru- Administration), очень схожи и содержат 5 основных категорий:

· Категория А - препарат, который был использован большим количеством беременных (в том числе и при контролированных исследованиях) и женщин детородного возраста, при этом не существует обоснованных данных, что это привело к увеличению частоты пороков развития плода, не выявлено прямых или непрямых побочных эффектов на плод (пример: фолиевая кислота, левотироксин натрия).

· Категория В - исследование препарата на животных доказало безопасность препарата, но нет данных клинических испытаний, либо при исследовании на животных выявлены побочные эффекты, которые не были подтверждены клиническими испытаниями (пример: амоксициллин).

· Категория С - препарат, который вследствие фармакологического эффекта вызывает (или может вызывать) неблагоприятные побочные эффекты, но не вызывает пороков развития (побочные эффекты могут быть обратимыми), либо исследования на животных доказали опасность препарата, но клинические испытания не проводили. Лекарственное средство данной категории следует назначать только в тех случаях, если польза от его применения превосходит потенциальный риск для плода (пример: нифедипин, омепразол).

· Категория D - препарат, который вследствие фармакологического эффекта вызывает (или может вызывать) необратимые неблагоприятные побочные эффекты, пороки развития. Либо исследования доказали опасность препарата для людей, но, несмотря на это, возможно применение препарата по жизненным показаниям, когда более безопасные препараты неэффективны (пример: фенитоин, пропилтиоурацил).

Препарат противопоказан беременным и женщинам, у которых беременность может наступить (пример: варфарин, талидомид).

В приложении представлены данные о безопасности использования различных групп лекарственных средств и влиянии их на плод.

Влияние на плод отдельных групп препаратов, принимаемых во время беременности

К наиболее употребляемым средствам относят центральные нейротропные гипотензивные средства метилдопа и клонидин (категория В). Механизм их действия не совсем обычен: они оказывают частичный центральный aагонистический эффект и в то же время тормозят симпатическую активность на уровне преганглионарных симпатических окончаний. В связи с тем что на фоне данных препаратов уменьшается экскреция натрия и воды, целесообразно сочетать их назначение с диуретиками. Следует учитывать, что при высоких дозировках плод способен кумулировать препараты, что может понизить возбудимость его ЦНС, вызвать депрессивное состояние.

Опасным осложнением может быть развитие аутоиммунной гемолитической анемии, поражение печени при длительном применении препаратов.

Ганглиоблокаторы. Гексаметония бензосульфонат (бензогексоний), азаметония бромид (пентамин) и другие препараты всё реже применяют в акушерстве. Необходима осторожность в их применении изза возможного ухудшения маточноплацентаргного кровообоащения. Описаны случаи смерти плода в связи с гипоксией.

Симпатолитики. Резерпин и другие подобные препараты нарушают передачу возбуждения на уровне пресинаптической мембраны адренергических волокон. При длительном применении возможно истощение катехоламинов в головном мозге, что ведёт к угнетению ЦНС плода, сонливости, депрессии новорождённого. Может вызывать задержку развития плода. Во время беременности необходимо применять с большой осторожностью.

bАдреноблокаторы. Пропранолол, атенолол, метопролол (категория С), обладая структурным сходством с эндогенными катехоламинами, связываются с рецепторами постсинаптических мембран. Следует избегать их применения в I триместре и за несколько дней до родов в связи с возможными побочными эффектами. Препараты данной группы вызывают снижение почечного кровотока и падение гломерулярной фильтрации. Снимая тормозящий эффект адреномиметиков, препараты могут привести к преждевременным родам, ухудшают маточноплацентарное кровообращение, что чревато задержкой развития плода. Действие на плод проявляется в развитии брадикардии, гипогликемии, желтухи, угнетении дыхания новорождённого.

Вазодилататоры. Различают венозные, артериолярные и смешанные вазодилататоры. К типичным венозным вазодилататорам относят нитроглицерин. Он снижает АД у матери, улучшает фетоплацентарное кровообращение.

Считается, что он не снижает артериальное давление плода. Однако препарат отнесён к категории С, и его применение рекомендовано только во время родов. Гидралазин (категория С) - артериолярный вазодилататор. У женщин может вызвывать тахикардию, стенокардию, нарушение функций ЖКТ, сопровождающееся рвотой.

Диазоксид - тиазидиновое производное, обладающее сосудорасширяющим действием. Препарат, проходя через плаценту, тормозит секрецию инсулина плодом, что может вести к длительной гипергликемии.

Блокаторы кальциевых каналов препятствуют входу ионов кальция в клетку через потенциалозависимые каналы цитоплазматической мембраны. В результате этого вещества данной группы оказывают расслабляющее действие на сосуды, желудочнокишечный тракт, мочевыводящие пути, матку. Различают следующие химические группы блокаторов кальциевых каналов:

· фенилалкиламины: верапамил;

· бензодиазепины: дилтиазем;

· дигидропиридины: нифедипин, никардипин, нимодипин, исрадипин;

· дифенилпиперазины: циннаризин, лидофлазин;

· производные тетралина: мибефрадин.

Существует опыт применения данных препаратов во время беременности при гипертензивных состояниях, преждевременных родах, при асимметричной форме задержки роста плода. Однако к использованию этих лекарств необходимо относиться крайне осторожно. Действие их на плод изучено недостаточно. Большинство препаратов этой группы относят к категории С. Известно негативное действие на плод, связанное с применением больших дозировок, что выражается в ухудшении маточного кровотока.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента предотвращают переход ангиотензина I в ангиотензин II, который вызывает вазоспазм, способствует высвобождению альдостерона. Препараты данной группы (каптоприл, саралазин) противопоказаны в течение всей беременности, так как их приём приводит к задержке развития плода, маловодию, поражению почек плода.

Антигипертензивной активностью обладают лекарственные растения: цветки боярышника, трава пустырника, трава сушеницы, цветки ромашки, семена тмина, корень валерианы, трава омелы белой. Их необходимо применять в виде сборов. Существуют биологически активные добавки (БАД), нормализующие артериальное давление. К ним относят: циркулин, боярышник, гипотензин плюс.

Диуретики. Мочегонными средствами называют вещества, вызывающие увеличение выведения из организма мочи и уменьшение содержания жидкости в тканях и серозных полостях.

Назначение диуретиков необходимо по строгим показаниям, особенно при гестозе. Необходимо руководствоваться выраженностью нарушений концентрационной и выделительной функции почек, наличием симптомов перегрузки правых отделов сердца. Применяют препараты всех трёх групп, однако следует помнить, что производные спиронолактона (категория С) противопоказаны при исходной почечной недостаточности, не рекомендуется их применение до 12 недель беременности. Триамтерен (категория С) следует назначать только по строгим показаниям.

Длительная терапия тиазидовыми диуретиками может привести к значительным нарушениям электролитного баланса у матери и плода. Гидрохлортиазид (категория D) противопоказан при беременности. Применение салуретиков перед родами может стать причиной гипербилирубинемии у новорождённого. Некоторые авторы рекомендуют избегать назначения фуросемида (категория С) во время беременности. Чем меньше срок гестации, тем выраженнее задержка фуросемида у плода. Обнаружились и отдаленные последствия применения фуросемида, который действует как поведенческий тератоген, вызывая повышенную раздражительность и возбудимость детей.

Необходимо учитывать, что, по данным нескольких контролируемых исследований, применение диуретиков во время гестоза не только не улучшает отдаленные результаты, но и может ухудшить прогноз родов.

Следует обратить внимание на большой спектр растительных диуретиков, токсический эффект которых выражен гораздо меньше. Мочегонными свойствами обладают листья брусники, ортосифона тычиночного, толокнянки, цветки василька синего. При отёках беременных рекомендовано применение сборов, содержащих также листья и почки берёзы, корень солодки, ягоды брусники, траву хвоща полевого, листья вахты трёхлистной, измельчённые плоды шиповника. Возможно применение БАД.

Противовоспалительные препараты. Наиболее распространённая группа этого направления - нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Эта группа препаратов обладает анальгетическими и жаропонижающими свойствами одновременно с особенно выраженной противовоспалительной активностью. К препаратам этой группы относят ряд производных фенилпропионовой, фенилуксусной кислот [ибупрофен, диклофенак (категория В)], соединения, содержащие индольную группу (индометацин (категория С)), препараты пиразолонового ряда [фенилбутазон (категория С)]. Нередко эти лекарства беременные применяют при самолечении в различные сроки беременности, не отдавая себе отчёт в том, какие последствия это повлечёт. Препараты данной группы, за редким исключением, противопоказаны в III триместре беременности (переходят в категорию D) изза опасности преждевременного закрытия артериального протока. В ближайшие часы после введения препараты данной группы приводят к снижению пульсационных показателей сосудов плода. В ранние сроки беременности также необходимо избегать приёма НПВС, так как они обладают эмбриотоксическим действием, могут приводить к гипоплазии левого желудочка, дефектам межжелудочковой перегородки. Наиболее безопасным средством данной группы можно считать ацетилсалициловую кислоту. Существуют результаты контролируемых исследований, которые позволяют считать аспирин (в малых дозах - до 100 мг/сут) безопаcным во II и III триместрах беременности. Ранее считали, что приём аспирина приводит к внутренним кровоизлияниям плода, однако в настоящее время этот факт не находит подтверждения в научных исследованиях.

Проведённое многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование (CLASP) по профилактическому применению малых доз аспирина (60 мг) у беременных группы высокого риска развития акушерской и перинатальной патологии с отягощённым акушерским и соматическим анамнезом показало, что длительное назначение малых доз аспирина, начиная со второй половины беременности, не оказывало влияния на частоту развития гестоза и гестационной гипертензии, но способствовало снижению частоты тяжёлых форм этих осложнений, была отмечена чёткая тенденция к пролонгированию беременности, снижению частоты преждевременных родов и рождения маловесных детей. Накоплен опыт применения микродоз ацетилсалициловой кислоты у пациенток с угрозой раннего самопроизвольного выкидыша, а также с экстрагенитальными заболеваниями, начиная с ранних сроков гестации. Включение в комплекс профилактических и лечебных мероприятий первичной ПН микродоз аспирина способствовало улучшению кровотока в микрососудах, коррекции тканевой гипоксии и подавлению апоптоза. Несмотря на отсутствие снижения частоты развития гестозов у женщин с отягощённым течением настоящей беременности, отмечали достоверное снижение их тяжести на фоне приёма микродоз аспирина с ранних сроков гестации. В малых дозах ацетилсалициловая кислота воздействует на соотношение простациклин/тромбоксан, избирательно ингибирует синтез тромбоксана, таким образом влияя на агрегационные свойства крови и микроциркуляцию. Ацетилсалициловая кислота блокирует циклооксигеназу эндотелиальных клеток, в которых синтезируется простациклин, также описаны мембраностабилизирующие эффекты аспирина.

В последние годы все большее внимание специалистов направлено на новую группу НПВС - селективные ингибиторы циклооксигеназы2. К ним относят: целекоксиб, вальдекоксиб, рефекоксиб. Их преимущества, по сравнению с классическими НПВС, заключаются в значительно меньшей токсичности, меньшем влиянии на плод, высокой эффективности. Например, в 2002 г. было проведено контролируемое исследование, в котором сравнивали безопасность применения селективного ингибитора циклооксигеназы2 целекоксиба и индометацина (неселективного НПВС). Учёные пришли к выводу, что целекоксиб значительно безопаснее индометацина. Существует предположение, что селективные НПВС можно применять для лечения преждевременных родов, исследования in vitro подтверждают их выраженную токолитическую активность.

Необходимо учитывать, что существуют лекарственные растения и БАД, обладающие противовоспалительными свойствами. Например, масло примулы вечерней облегчает боль и снимает воспаление, успокаивающе влияет на нервную систему. Его препараты рекомендуют при острых и особенно хронических, длительно текущих воспалительных процессах, обостряющихся во время беременности, в том числе болезнях, передаваемых половым путём, болезнях органов дыхания и мочевыведения. В перинатальном аспекте перспективно их длительное применение в сочетании с антиоксидантами (витамин Е в виде суммы токоферолов) при плацентарной недостаточности, обусловленной или сочетающейся с хронической инфекцией, а также длительной интоксикацией.

Глюкокортикоиды. Системное применение глюкокортикоидов безопасно только в случае надпочечниковой недостаточности у матери, когда применяют дозировки, близкие к физиологическим. Глюкокортикоиды отнесены к категории С, то есть для их назначения необходимы веские причины (системные заболевания соединительной ткани, гормонозависимая бронхиальная астма). Иногда терапевтический эффект от этих препаратов у матери больше принимается во внимание, чем риск дисморфогенеза плода. Но следует помнить, что длительный приём преднизолона и других глюкокортикоидов, помимо аномалии развития соединительной ткани, может вести к задержке развития плода. При длительном применении преднизолона (категория В) в последнем триместре беременности у новорождённого можно наблюдать гипогликемию, адреналовые кризы. Описаны случаи мертворождения при приёме женщиной кортизола в течение всей беременности (на аутопсии атрофия коры надпочечников). Для профилактики болезни гиалиновых мембран назначают глюкокортикоиды незадолго до родов. Максимальный эффект достигается у детей, рождённых более чем через 24 часа и менее чем через 7 дней после начала лечения. Глюкокортикоиды снижают не только опасность развития респираторных заболеваний, но и некоторых других форм неонатальной патологии. Так, риск внутрижелудочковых гематом уменьшается вдвое после применения кортикостероидов.

Положительный эффект отмечают и в случае некротического энтероколита. Фитогормоны, в частности корень солодки, оказывают кортикостероидоподобное, иммуномодулирующее, противовоспалительное действие, их можно применять для предгравидарной подготовки во время беременности, позволяя снизить дозу назначаемых кортикостероидов.

Антигистаминные препараты. Гистамин играет важную роль в процессе развития плода. Он легко проходит плацентарный барьер, обеспечивает нормальные условия для имплантации и развития зародыша, так как способствует превращению клеток стромы эндометрия в децидуальную ткань. Влияя на проницаемость мембран, он регулирует процессы обмена между матерью и плодом, органогенез. Поэтому к назначению антигистаминных препаратов во время беременности следует относиться с особой осторожностью. В литературе есть данные о тератогенности антигистаминных препаратов. Меклизин и циклизин могут вызвать у плода стеноз привратника, синдактилии, атрезию анального отверстия, гипоплазию лёгких, мочевого пузыря, почек, гидроцефалию. Применение их в ранние сроки беременности вызывало резорбцию плода. Доказано, что частота аномалий составляет 5% (против 1,5% в популяции). Приём матерью дифенгидрамина незадолго до родов может привести к возникновению у ребёнка генерализованного тремора, диареи через несколько часов после рождения (проявление интоксикации димедролом).

Если мать длительно принимала димедрол, у новорождённого может возникнуть абстинентный синдром, проявляющийся беспокойством, повышенной возбудимостью, судорогами.

Антидиабетические средства. Вредное влияние на плод антидиабетических препаратов установить сложно, так как сам по себе сахарный диабет может приводить к аномалиям развития плода.

Инсулин (категория В) имеет большую молекулярную массу и почти не проникает через плацентарный барьер, поэтому оказывает минимальное влияние на плод. Во время беременности женщины, страдающие сахарным диабетом, должны применять инсулин. В последнее время появились сведения о возможной способности инсулина увеличивать вероятность пороков сердца у детей. Информация требует глубоких исследований.

При применении сульфаниламидных гипогликемических средств отмечают высокий уровень перинатальной смертности, при применении хлорпропамида (категория D) - 63%, толбутамида (категория D) - 23%. Отмечают нарушение процесса имплантации, резорбцию плода, остановку роста, в 6–13% случаев выявляют аномалии развития (микрофтальм, анофтальмия, катаракта, анэнцефалия). Применение данных препаратов во время беременности противопоказано. Также следует отказаться от глибенкламида, глипизида, метформина, репаглинида.

Добиться основной цели в решении актуальной проблемы «диабет и беременость» - нормогликемии - при уменьшении приёма инсулина и производных сульфаниламидов можно с помощью растительных препаратов (створок фасоли, листьев черники, измельчённого корня лопуха, резаной соломы овса, семян льна, листьев двудомной крапивы, листьев берёзы, корня одуванчика, травы зверобоя, листьев земляники, корня заманихи высокой, травы хвоща полевого, плодов шиповника, травы череды, корня девясила, цветов ромашки, листьев мяты перечной).

Сердечные гликозиды. Они легко проникают через плацентарный барьер. При их применении устанавливается одинаковая концентрация вещества в плазме матери и плода. Однако существует мнение, что плод обладает повышенной резистентностью к сердечным гликозидам. Некоторые авторы утверждают, что в I триместре беременности плод подвержен выраженному влиянию дигитоксина и дигоксина (категория В), что приводит к брадикардии.

Данных о тератогенном действии сердечных гликозидов не получено.

Антикоагулянты. В связи с тем что при беременности часто создаются условия для возникновения тромбозов, вопрос о применении антикоагулянтов актуален. Длительное время препаратом выбора во время беременности был гепарин натрия (категория В). В силу своей высокой молекулярной массы он почти не проходит плацентарный барьер и, следовательно, не оказывает непосредственного влияния на плод. Препарат можно применять при любом сроке беременности. Однако существуют определённые неудобства его использования: необходимость контроля времени свертывания крови при продолжительном введении, возможность возникновения тромбоцитопении. Поэтому некоторые авторы предлагают использовать низкодозированный гепарин, который лишён недостатков, свойственных гепарину.

В качестве профилактического средства во II и III триместре беременности возможно применение малых доз ацетилсалициловой кислоты.

Для профилактики тромботических осложнений рекомендуют экстракт черники. Он содержит более 15 различных антоцианозидов, которые улучшают функционирование клеточных мембран, предотвращают агрегацию кровяных телец, препятствуя образованию тромбов, разрушению коллагена, укрепляющего стенки кровеносных сосудов.

Экстракт черники обладает также антиоксидантными свойствами, что позволяет использовать оба этих эффекта при нарушениях тонуса сосудов и гипоксии.

Противоинфекционные средства. Большинство противоинфекционных средств отрицательно влияют на плод, поэтому лишь ограниченное их число используют при беременности. В случае с данной группой препаратов необходимо особенно тщательно учитывать соотношение пользы для матери и риска для плода.

Антибиотики. Наиболее безопасны для плода антибиотики группы пенициллинов (бензилпенициллин, ампициллин, оксациллин, диклоксациллин, амоксициллин) и группы цефалоспоринов (цефалексин, цефалотин, цефалоридин).

Бензилпенициллин (категория В) достаточно легко проникает через плаценту (25–75%). Из крови плода вещество быстро поступает в ткани. По данным экспериментальных исследований и клинических наблюдений, пенициллин безопасен для плода. Однако имеются экспериментальные исследования на животных, которые показали эмбриотоксическое действие при совместном применении пенициллина и сульфаниламидов (отмечены деформация конечностей, разрыв передней брюшной стенки, микрофтальмия, гидронефроз).

Особенность ампициллина (категория В) - его способность накапливаться в амниотической жидкости (на фоне снижения его концентрации в крови плода). Поэтому целесообразно терапевтическое применение ампициллина при хориоамнионите. Препарат не обладает ни тератогенным, ни эмбриотоксическим действием.

Цефалоспорины (категория В) различны по фармакологическим свойствам. Цефалотин и цефалоридин быстро проходят через плаценту (до 100%), цефалексин в меньшей степени (40%). Препараты можно использовать при лечении инфекции плода. Цефалоспорины могут приводить к гипопротромбинемии изза снижения обмена витамина К, что представляет опасность кровотечений.

Имипенем - bлактамный антибиотик. Широко используется, не обладает фетотоксическим и тератогенным действием.

Эритромицин (категория В) - макролид. Считается относительно безвредным антибиотиком. Имеет невысокую степень проникновения через плаценту (10–12%). Однако следует иметь в виду, что эритромицин способен накапливаться в печени плода, обладает гепатотоксичностью. Исключение составляет эритромицина эстолат (категория Х), который ввиду гепатотоксичности противопоказан при беременности.

Левомицетины медленно выводятся из организма плода, оказывают тератогенное, эмбриотоксическое действие. В экспериментах на животных под влиянием хлорамфеникола (левомицетина) отмечено появление анофтальмии, гидронефроза, а также снижение массы тела. Применение левомицетина во время беременности опасно изза возможности развития у плода «серого» синдрома, связанного с нарушением процесса глюкуронизации в печени.

Индекс проницаемости плаценты для тетрациклинов 25–70%. К ним относят тетрациклин (категория D), доксициклин (категория D) и другие. В экспериментах на животных отмечают накопление этих препаратов в костной ткани, закладках зубов. Наблюдают деформацию конечностей, снижение массы тела, гибель плода, гидронефроз.

Тетрациклины могут вызывать жировую дистрофию печени, нарушение синтеза белка. Поэтому применение тетрациклинов во время беременности противопоказано.

Аминогликозиды в различной степени способны проходить плацентарный барьер. Амикацин (категория С), стрептомицин (категория D) - 100%, канамицин (категория D) - 20–50%. Аминогликозиды обладают ототоксичностью, нефротоксичностью. Наиболее токсичен стрептомицин. Токсичность максимально проявляется при приёме препаратов с 12 по 20 неделю беременности. Аналогичными свойствами обладают и гентамицин (категория С), тобрамицин (категория С), сизомицин. Аминогликозиды противопоказаны во время беременности.

Противогрибковые препараты (нистатин, миконазол), применяемые местно у беременных, не оказывают эмбриофетотоксического действия. Однако системное применение препаратов не рекомендовано, поскольку последствия изучены мало.

Сульфаниламидные препараты преодолевают плацентарный барьер и проникают к плоду. Они способны вытеснять билирубин из связи с белком, усиливая желтуху, увеличивая опасность билирубиновой энцефалопатии. Наибольшую опасность для беременных представляют сульфаниламиды пролонгированного действия. Противопоказано применение во время беременности комбинированных препаратов, содержащих триметоприм (категория С), который нарушает синтез фолиевых и нуклеиновых кислот в тканях плода.

Также во время беременности противопоказаны фторхинолоны (категория С): офлоксацин, ципрофлоксацин.

Нитрофураны (категория В) переходят через плаценту и накапливаются в околоплодной жидкости в ограниченном количестве, однако они могут стать причиной гемолиза крови у плода вследствие влияния на глюкозо6фосфатдегидрогеназу. Не рекомендовано назначение нитрофуранов в I триместре, в конце беременности и в родах.

Метронидазол - антипротозойное средство. Легко преодолевает плацентарный барьер и проникает к плоду. В экспериментах на животных и в клинических наблюдениях не отмечено фетотоксического влияния препарата, поэтому полагают, что метронидазол безопасен. Однако есть данные о способности метронидазола угнетать ряд печёночных ферментов плода, также существуют сведения о тератогенной его активности. Препарат противопоказан в I триместре беременности.

Противотуберкулёзные средства вызывают значительные поражения плода. В случае применения в I триместре беременности гидразидов изоникотиновой кислоты (изониазид) возникают грубые аномалии развития плода (анэнцефалия, пороки сердца, гидроцефалия, эктопия мочевого пузыря, гипоспадия, заращение анального отверстия и другие). Эти препараты нейротоксичны и вызывают нейроплегию.

Противовирусные препараты. Среди противовирусных препаратов наиболее приемлемым считают ацикловир (категория С), однако его назначение требует строгих показаний. Чем ближе к сроку родов его назначают, тем меньших последствий можно ожидать. При ВИЧинфекции используют зидовудин (категория С) с 14 недели беременности.

Противорвотные средства. Лечение необходимо начинать с препаратов витамина B6 (категория А) (пиридоксин, пиридоксаль фосфат). В случае неэффективности применяют метоклопрамид, который относительно безопасен.

Доксиламин и хлорпромазин противопоказаны в последние недели беременности. Данные препараты могут стать причиной пороков развития плода.

Противосудорожные средства. Среди антиконвульсантов самый безопасный препарат - магния сульфат. Он не оказывает эмбриофетотоксического действия, служит препаратом выбора при лечении эклампсии. При эпилептических судорогах возможно применение карбамазепина, клоназепама, этосуксимида (категория С). Данные препараты обладают доказанным тератогенным эффектом, связанным с поражением нервной трубки плода, повышают опасность кровотечений у плода. Противопоказаны: вальпроевая кислота, фенитоин, фенобарбитал, так как обладают выраженными тератогенными свойствами.

Седативные и снотворные средства. Наиболее приемлемы из этой группы буспирон и золпидем. Применение бензодиазепинов (диазепам, оксазепам, хлордиазепоксид) нежелательно, так как повышает риск развития пороков развития плода (расщепление твёрдого нёба, верхней губы, нарушение нервного развития). Использование бензодиазепинов может привести к лекарственной депрессии плода, новорождённого. Длительное применение высоких доз данных препаратов при доношенной беременности может повлечь возникновение лекарственной зависимости у плода. Барбитураты противопоказаны (см. «Противосудорожные средства»).

Седативным и снотворным эффектом обладают многие лекарственные растения, которые можно применять, в том числе с целью обезболивания родов. В сборы включают: листья мяты перечной, листья вахты трёхлистной, корень валерианы, соплодия хмеля, цветки ромашки, семена тмина, плоды фенхеля, траву пустырника. Рекомендовано назначение БАД (кавакава, масло примулы вечерней, экстракт гингко билоба, готу кола).

Антидепрессанты. Многие антидепрессанты считают тератогенами, включая амитриптилин (категория D), кломипрамин (категория С), имипрамин (категория D), нортриптилин (категория D). Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) противопоказаны при беременности. Относительно безопасным можно считать флуоксетин - ингибитор обратного захвата серотонина. Его можно применять в первом триместре беременности. Применяют новые антидепрессанты: сетралин (категория В), пароксетин (категория В). Пока нет данных о том, что они повышают риск врождённых пороков развития плода.

Практически любое лекарственное средство прямо или опосредованно через материнский организм оказывает влияние на развитие плода. Фармакологическое и тератогенное действие большинства лекарств на плод изучено недостаточно. Поэтому к ним необходимо относиться как к потенциально опасным.

В условиях нарастающей полипрагмазии (необоснованного назначения комбинаций лекарственных веществ) необходимо помнить, что даже вне беременности назначение 1–5 препаратов приводит к развитию нежелательных эффектов у 5% пациентов, при одновременном применении 15 медикаментов осложнения наблюдают у 54% больных.

Ситуация усугубляется во время беременности.

Клиницисты, которые назначают лекарственные средства беременным, должны следовать следующим рекомендациям:

· стараться избегать любых лекарств во время I триместра беременности;

· отдавать предпочтение монотерапии, используя препараты короткого действия;

· отдавать предпочтение местному лечению, если это возможно;

· использовать минимальные дозы наиболее безопасного препарата;

· использовать лекарственное средство, если польза от него превосходит возможный риск для плода;

Врач, назначая лекарства беременной, берёт на себя большую ответственность за жизнь, здоровье матери и её ребёнка.

Влияние лекарственных препаратов на плод и новорождённого

(реферат).

1.Механизмы действия лекарственных веществ на плод

и новорождённого 3

2. Лекарства и плод 6

3. Лекарства и вскармливание грудным молоком 12

4. Список используемых источников 17

1.Механизмы действия лекарственных веществ на плод и новорождённого

К настоящему времени накоплен значительный опыт, свидетельствующий о том, что многие лекарственные препараты могут оказывать неблагоприятное воздействие на развивающийся плод и новорождённого. Соотношение степени риска с потенциальной пользой от назначения препаратов является основной проблемой фармакотерапии при беременности.

Большинство препаратов проникают к плоду достаточно быстро. В конце гестационного периода у плода начинают функционировать основные биологические системы, и лекарственное средство может вызвать свойственный ему фармакологический эффект. Различают три патологических варианта действия лекарственных средств на плод:

1.эмбриотксическое;

2.тератогенное;

3.фетотоксическое.

Эмбриотоксическое действие заключается в отрицательном влиянии вещества на зиготу и бластоцисту, находящихся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки. Чаще всего результатом является формирование грубых пороков развития, что приводит к прерыванию беременности. И.И. Иванов и О.С. Севостьянова отмечают, что тератогенное (teratos – урод) действие препаратов представляют наибольшую опасность, так как приводят к развитию врождённых аномалий у плода. Фетотоксическое действие проявляется в закрытии естественных отверстий плода, развитии гидрогенеза, гидроцефалии и специфических повреждений органов.

Установлено, что при беременности существует ряд особенностей обмена, касающихся как матери, так и плода и способных влиять на фармакокинетику препаратов. Для беременных характерна “физиологическая гиперволемия”, достигающая максимума в 29-32 недели. Концентрация препаратов в единице объёма уменьшается, и снижается полезный эффект, а увеличение дозы принимаемых препаратов повышает риск возникновения патологий плода. Г.Ф. Султанова, а также О.И. Карпов и А.А. Зайцев указывают, что во время беременности происходит замедление всасываемости препаратов. Из-за снижения моторики кишечника наблюдается сокращение биодоступности веществ, инактивируемых в желудочно-кишечном тракте. В это же время увеличивается адсорбция лекарственных веществ, вводимых путём ингаляции, из-за изменения у беременных объёма вдыхаемого воздуха и лёгочного кровотока. Повышение образования печёночных микросомальных ферментов (гидролаз) приводит к ускорению метаболизма ксенобиотиков. Выведение лекарственных веществ во время беременности увеличивается в связи с повышением почечного кровотока и гломерулярной фильтрации, а вначале родов все показатели деятельности почек матери снижаются, уменьшается обратный трансплацентарный ток веществ, что ведёт к их накоплению в теле ребёнка.

1.простая диффузия;

2.облегчённая диффузия;

3.активный транспорт;

4.поступление через поры мембраны;

5.пиноцитоз.

Простая диффузия - наиболее общий путь переноса препаратов, протекающий без затраты энергии. Она зависит от градиента концентрации вещества в крови беременной и плода, площади поверхности переноса, толщины мембраны, а также физико-химических характеристик препаратов (молекулярной массы, растворимости в липидах, степени ионизации). Активный транспорт осуществляется с затратой энергии, не зависит от градиента концентрации и подчиняется законам конкурентного ингибирования. С.И. Игнатов установил, что таким способом через плаценту проникает фторурацил. Диаплацентарный пассаж препаратов осуществляется через поры в хориальной мембране. Их диаметр равен 1нм, что соответствует диаметру пор в кишечном тракте и гематоэнцефалическом барьере. Пиноцетоз - один из возможных путей переноса лекарственных препаратов преимущественно белковой структуры, поглощение микроворсинками синцития капелек материнской плазмы вместе с содержащимися в них веществами.

2. Лекарства и плод

Существует очень много препаратов, которые потенциально опасны с точки зрения тератогенеза, и их действие может проявляться при наличии определенных благоприятствующих факторов. Лекарства могут оказывать влияние на плод на всех сроках беременности, но больше всего достоверных данных получено при изучении их действия в период органогенеза (18-55 дней) и период роста и развития плода (свыше 56 дней). В этой связи важно при назначении лекарства женщинам детородного периода очень серьезно отнестись к оценке соотношения пользы и риска назначаемого аппарата в период беременности. Не менее важным является также исключение беременности при назначении аппаратов с тератогенными свойствами.

Основываясь на данных, полученных на людях или животных, лекарственные средства в настоящее время классифицируются по степени риска для плода в ряде стран (США, Австралия) на категории от А (безопасные) до D (противопоказанные в период беременности), как указывает О.С. Севостьянова. Выделяют также категорию Х, куда входят препараты, абсолютно противопоказанные беременным женщинам. В.А. Таболин и А.Д. Царегородцева утверждают, что препараты категории Х не обладают достаточным терапевтическим эффектом, и риск их применения превышает пользу.

А- лекарства, которые были приняты большим количеством беременных и женщинами детородного возраста без каких- либо доказательств их влияния на частоту развития врожденных аномалий или повреждающего действия на плод.

В- лекарства, которые принимались ограниченным количеством беременных и женщин детородного возраста без каких- либо доказательств их влияния на частоту врожденных аномалий или повреждающего действия на плод.

С- лекарства, которые в исследованиях на животных продемонстрировали тератогенные или эмбриотоксическое действие. Имеются подозрения, что они могут вызвать обратимое повреждающее воздействие на плод или новорожденного, но не вызывающее развитие врожденных аномалий. Контрольные исследования на людях не проводились.

D - лекарства, вызывающие или подозреваемые в том, что они могут вызвать врожденные аномалии или необратимые повреждения плода.

Х – лекарства с высоким риском врожденных аномалий или стойких повреждений плода, поскольку имеются доказательства их тератогенного или эмбриотоксического действия у животных и у человека. Бр. Братанов и И.В. Маркова к этой группе относят следующие препараты:

- андрогены представляют большую опасность из-за возникновения гермафродитизма у плодов женского пола, также не исключена возможность возникновения врожденных аномалий (укорочение конечностей, аномалии трахей, пищевода, деффекты сердечно-сосудистой системы);

- диэтилстилбестрол вызывает серьёзные изменения. У девушек, матери которых принимали данный препарат во время беременности, появляются видоизменения матки и влагалища. Наиболее часто эти изменения возникали при приёме препарата матерью с восьмой по шестнадцатую недели беременности. Действие данного вещества проявляется в негативном влиянии и на плод мужского пола, а именно в расширении протоков, гипотрофии стенки и метаплазии эпителия предстательной железы. Также были обнаружены кисты придатков яичек.

-эрготамин ( относится к группе препаратов спорыньи) увеличивает риск возникновения спонтанных абортов и симптомов раздражения ЦНС, как было указано Н.П. Шабаловым.

- прогестины могут вызвать псевдогермафродитизм у девочек, преждевременное половое созревание у мальчиков, а также пояснично-крестцовое сращение у плодов обоих полов.

- хинин приводит к выраженным изменениям в ЦНС (недоразвитие больших полушарий головного мозга, мозжечка, четверохолмия и др.), формированию врождённой глаукомы, аномалий мочеполовой системы, смерти плода.

Если принятия лекарства в период беременности избежать не удастся, то следует чётко представлять последствия лечения различными препаратами.

О.С. Севостьянова отмечает, что наиболее частые проявления раннего токсикоза беременных - тошнота и рвота, которые встречаются у 80% беременных в первом триместре и иногда сохраняются во втором и третьем, - не всегда требуют медикаментозного вмешательства. Ею же рекомендуются в первую очередь диетические мероприятия. При необходимости назначают пиридоксин (10 мг) и дицикломин (10мг) 2-3 раза в сутки внутрь. При иотсутствии эффекта применяют препараты фенотиазиного ряда (аминазин, прометазин, меклозин), однако они могут вызвать формирование пороков развития плода.

По данным В.А. Таболина миотропные гипотензивные стредства (диабазол, сульфат магния) отрицательного влияния на плод, как правило, не оказывают, за исключением сульфата магния, который может накапливаться у плода, вызывая угнетение ЦНС.

Резерпин, раунатин вызывают задержку развития плода. Попадая в организм плода, резерпин использует для своего метаболизма МАО, что приводит к задержке инактивации гистамина (также окисляющегося МАО) и появлению ринореи, бронхореи.

Антагонист а-адренорецепторов метилдопа (допегит, альдомет) действует на рецепторы ЦНС. Плод также способен аккумулировать препарат, что может сопровождаться снижением возбудимости ЦНС. И.В. Маркова считает опасными осложнениями аутоиммунную гемолитическую анемию, поражение печени (при длительном применении).

b-Адреноблокаторы вызывают снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Снимая тормозящее влияние адреномиметиков на мускулатуру матки, они могут привести к преждевременным родам и выкидышам. Применение этих препаратов чревато задержкой развития плода, как отмечают А.П. Кирющенков и М.Л. Тараховский.

Вряд ли у кого-нибудь вызовет удивление, что беременные женщины очень широко пользуются лекарственными препаратами. Статистика свидетельствует о том, что те или иные лекарства во время беременности принимают не менее 97% женщин. Как правило, это соединения железа, рекомендуемые врачом при анемии, витамины, успокоительные и обезболивающие вещества, лекарства, нормализующие работу выделительной системы, а также гормоны, антибиотики и антигистаминные препараты. Действительно, эти лекарства часто бывают необходимы для нормального протекания и завершения беременности.

Однако очень часто женщины занимаются самолечением и принимают лекарства во время первых трех месяцев беременности, то есть в период наиболее активных органогенезов у зародыша. Именно в эти сроки наиболее четко проявляются тератогенные и (или) эмбриотоксические эффекты альтерирующих факторов. Кроме того, от 15 до 20% женщин (для разных стран эти цифры неодинаковы) за время вынашивания плода используют четыре и более видов лекарств, причем нередки случаи одновременного их приема. Многие же современные лекарства - сильнодействующие, многокомпонентные, химически активные, зачастую с весьма широким спектром действия и побочными влияниями и, что уже существенней, с совершенно неизученным и непредсказуемым эффектом при сочетанном применении сразу нескольких препаратов, что может оказать на нормальный ход беременности самое неблагоприятное воздействие: начиная с досрочного прерывания беременности из-за выкидыша или внутриутробной гибели зародыша, различных уродств и до отдаленных последствий в виде биохимических и функциональных отклонений у ребенка.

Не стоит, конечно, излишне драматизировать ситуацию - большинство лекарств не обладают тератогенными свойствами, но тем не менее при самовольном "назначении" лекарств, когда их количество одновременно доходит до 5-8 и более (как в этом случае выбираются лекарства,- особая тема), то эффект сочетанного действия нескольких препаратов непредсказуем.

Нужно еще и не забывать, что лекарственные вещества, которые в малых дозах вызывают тяжелые пороки, все-таки существуют. Наиболее известное из них, конечно, талидомид .

Влияние на плод и новорожденного отдельных групп лекарственных средств, вводимых во время беременности, родов и в послеродовом периоде, является предметом пристального внимания акушеров-гинекологов. В ряде стран проводятся специальные исследования по выявлению тератогенных свойств лекарственных средств [показать]

Все лекарственные препараты до применения в клинической практике проходят исследования на тератогенность.

Влияние на плод лекарственных веществ определяется:

• особенностями фармакокинетики и метаболизма лекарственного препарата в организме матери;
• скоростью и степенью трансплацентарного перехода препарата и метаболизма в плаценте;
• способом поступления в организм матери и дозой;
• эмбриотоксичными, тератогенными свойствами фармакологического агента.

Абсолютными тератогенами являются: антиметаболиты (6-меркаптопурин, аминоптерин...), алкилирующие соединения (циклофосфан, допан, тиофосфамид...), антираковые антибиотики (актиномицин, сарколизин...).

Связано это, в первую очередь, с основным принципом действия таких лекарств. Основная задача химиотерапии опухолей - убить злокачественные клетки или в значительной степени подавить их активность. Достигается это по-разному - в зависимости от химического строения и фармакологических свойств выбранных препаратов, которые могут лишать клетку способности к делению, вмешиваться в процессы синтеза белка, нарушать отдельные этапы синтеза нуклеиновых кислот или энергетического обмена.

Однако практически все противоопухолевые вещества имеют незначительную избирательность действия: пораженными оказываются не только злокачественно измененные клетки, но и многие другие. Больше всего страдают при этом, конечно, клетки, находящиеся в состоянии активного размножения. Понятно, что в развивающемся зародыше митотическими процессами охвачены все формирующиеся ткани и органы, поэтому он очень легко подвергается воздействию противоопухолевых препаратов. К чему это приводит, догадаться нетрудно. И если по медицинским показаниям все-таки приходится прибегать к подобной терапии, то ничего не остается, как жертвовать жизнью будущего ребенка и прерывать беременность.

С противоопухолевыми препаратами связана история, очень напоминающая талидомидную и даже предшествующая ей, но, к счастью, ее последствия оказались значительно меньшими по масштабам [показать]

При лечении острых лейкозов у детей еще в конце 40-х годов нашло применение вещество аминоптерин, механизм действия которого заключается в торможении биосинтеза нуклеиновых кислот. В начале 50-х годов было замечено, что аминоптерин помимо противоопухолевого эффекта обладает еще одной особенностью: при приеме на ранних сроках беременности (третья-восьмая недели) он вызывает аборт.

В США были предприняты попытки использовать этот препарат для прерывания нежелательной беременности. И действительно, часть женщин достигала необходимой цели. В некоторых же случаях препарат ожидаемого действия не оказывал, и развитие зародыша продолжалось. Однако даже кратковременного влияния аминоптерина на эмбриогенез было достаточно для того, чтобы у появившихся на свет детей развился целый комплекс врожденных пороков, уродств.

Синтез нуклеиновых кислот - важнейший этап в жизненном цикле любой делящейся клетки, поэтому аминоптерин вызывал уродства в самых разных тканях и органах ребенка. Но сильнее других оказывались нарушенными, конечно, те зачатки, на которые препарат действовал в периоды их активного формирования. Во всяком случае, у детей, матери которых принимали во время беременности аминоптерин, обнаруживались разнообразные аномалии нервной системы, анэнцефалия, дефекты скелета, ушей, рта, расщепление нёба, недоразвитие эндокринных желез, снижение массы тела, конская стопа, нарушения формулы крови...

Кстати, тератогенные свойства аминоптерина были выявлены в экспериментах на животных еще до употребления этого препарата в гинекологии, но в те годы экспериментальные исследования в области аномалий развития существовали практически сами по себе, не оказывая влияния на клинику. Можно только сожалеть, что появление "аминоптериновых" новорожденных, судя по всему, ничему не научило медицину. Понадобилось еще десять лет, чтобы рождение тысяч "талидомидных" детей заставило изменить отношение к эксперименту.

В течение последних трех десятилетий интенсивно развивается направление неинфекционной иммунологии, связанное с угнетением иммунологической реактивности организма. Медики многих стран мира применяют иммунодепрессивные вещества для лечения различных аллергий и аутоиммунных расстройств. Наибольшее же распространение иммунодепрессоры получили в связи с пересадками органов и тканей: организм отторгает чужеродные трансплантированные органы, и для того, чтобы пересадка оказалась успешной, необходимо подавлять его иммунитет.

На земном шаре живут, наверное, миллионы женщин, страдающих аллергией или аутоиммунными заболеваниями (при которых иммунные клетки теряют способность отличать "свое" от "чужого" и атакуют собственные ткани). Успешно проводятся тысячи пересадок - почек, сердца и других органов. Во всех этих случаях применяется иммунодепрессивная терапия, разумеется, различной интенсивности: понятно, что предотвращать отторжение пересаженной почки следует иными средствами, чем, допустим, аллергию на цветочную пыльцу. Но так или иначе, лекарства, воздействующие на иммунную систему, вынуждены принимать многие женщины, поэтому взаимоотношения между иммунодепрессией и развитием зародыша представляют немалый интерес для практической медицины.

Принципы и механизмы действия большинства современных иммунодепрессоров такие же, как и у противоопухолевых препаратов: угнетение жизнеспособности иммунокомпетентных клеток путем вмешательства в процессы обмена или деления. Недаром некоторые иммунодепрессоры одновременно используются и как противоопухолевые вещества, например при злокачественных новообразованиях кроветворной ткани.

Сходны и побочные явления, вызываемые лекарствами обеих групп: строгая избирательность, то есть способность препарата воздействовать только на определенные клетки, пока еще остается недостижимым идеалом. Поэтому мы вправе предположить, что иммунодепрессоры могут оказывать неблагоприятное воздействие на формирующийся в утробе матери организм.

Это предположение подтверждается и медицинскими наблюдениями. В частности, один из самых широко употребляемых в клинической практике иммунодепрессоров циклофосфан, безусловно, является фактором, оказывающим тератогенное влияние на зародыш человека.

Впрочем, даже иммунодепрессивная терапия по поводу трансплантированного органа (например, почки) не становится абсолютно непреодолимым препятствием материнству. Если со знанием дела продуман выбор конкретного препарата, подобраны оптимальные дозы и сроки его приема, то тератогенный риск можно значительно уменьшить, хотя, конечно, полностью избежать неблагоприятных последствий вряд ли удастся (так же как и полностью исключить риск возникновения уродств).

Судя по опубликованным данным, у таких матерей новорожденные имеют вес существенно ниже нормального - 1,5 килограмма вместо 3,5. Размеры центрального органа иммунитета - вилочковой железы, или тимуса, тоже, как правило, меньше положенных. Нередки различные нарушения в клетках периферической крови, которые, к счастью, к двух-трехлетнему возрасту обычно исчезают, если, конечно, в результате иммунодепрессии не был поврежден костный мозг. Тем не менее анатомических повреждений, уродств, у этих новорожденных обычно не обнаруживается.

В течение последних нескольких лет в клинической иммунологии все большее распространение получают новые иммунодепрессоры, с высокой специфичностью действия. К ним относится, например, циклоспорин, вещество, обладающее очень хорошей избирательностью по отношению к кроветворной ткани - побочные эффекты при его употреблении минимальны. Почти неизвестны факты рождения детей у матерей, которые во время беременности принимали бы циклоспорин, но можно предположить, что тератогенный или эмбриотоксический риск от его использования значительно ниже, чем от применяемых "старых" иммунодепрессоров.

Конечно, противоопухолевые и иммунодепрессивные препараты не относятся к наиболее употребимым и тем более рекомендуемым во время беременности. Кроме того, трудно себе представить, что кто-то станет принимать их по собственной инициативе, без назначения врача. С этим, видимо, и связано то обстоятельство, что случаи возникновения специфических уродств относительно редки, по крайней мере, их значительно меньше, чем можно было бы ожидать, зная высокую активность данных препаратов, направленную на биологические структуры и процессы.

Постоянное врачебное наблюдение беременной женщины, вынужденной принимать подобные лекарства, и существующие методы дородовой диагностики позволяют вести контроль за развитием плода и при необходимости прервать беременность, не доводя дело до рождения аномального ребенка.

Однако среди огромного количества лекарств очень много таких, которые нередко принимаются не только без назначения врача, но и без ясного представления о направленности действия и побочных эффектах препарата. Самолечение вообще чревато серьезными и опасными последствиями; судя по публикациям последних лет, масштабы этого явления огромны. Но последствия еще опаснее, если самолечением занимается беременная женщина.

Не стоит, очевидно, запугивать читателей (точнее - читательниц), убеждая их в пагубности приема лекарств во время беременности. Большинство из 350 препаратов, для которых показана тератогенная активность, проявляют ее лишь в достаточно высоких дозах и, как правило, лишь при неблагоприятном стечении обстоятельств, например при повышенной чувствительности материнского и (или) зародышевого организма к определенному лекарству. Но все-таки еще раз подчеркнем: только врач должен назначить лекарство и, определить его дозу, даже если это касается самых безобидных, на первый взгляд, препаратов, скажем, салицилатов.

Что мы делаем, когда заболеваем гриппом? Зачастую вместо того, чтобы обратиться к врачу, сами выбираем лекарства, среди которых почти наверняка будет и ацетилсалициловая кислота - аспирин. Спору нет, лекарство это хорошее, его болеутоляющие и жаропонижающие свойства известны с прошлого века. Недаром его ежегодное мировое производство достигает 40 тысяч тонн!

Побочные эффекты при приеме аспирина, конечно, существуют (главным образом это расстройства пищеварения и аллергии), но выражены они слабо, а зачастую и вовсе отсутствуют. Нужно лишь проявлять разумную осторожность, пользуясь аспирином (впрочем, как и любым другим лекарством). А если салицилатами пользуется беременная женщина (кроме аспирина, к этой группе веществ относится еще и другой широко распространенный препарат - салицилат натрия)?

Кстати, поводом для этого может стать не только грипп: салицилаты помогают при острых и хронических ревматических заболеваниях, они снимают суставные боли, небесполезны при невралгиях и миалгиях. Однако использование салицилатов на ранних сроках беременности значительно повышает риск возникновения сочетанных аномалий ушей и глаз. Проведенное в Финляндии еще в начале 70-х годов исследование показало четкую зависимость между приемом салицилатов во время гриппа и появлением у потомства расщелины твердого нёба - "волчьей пасти", они провоцируют возникновение порока сердца.

Более того, длительное использование аспирина во время беременности повышает частоту возникновения анемии, осложняет предродовой и родовой периоды, нередко стимулирует кровотечения. Но и это еще не все. Аспирин увеличивает количество мертворождений, повышает раннюю детскую смертность.

Разумеется, все эти нарушения связаны с приемом весьма больших доз салицилатов, но, как вполне обоснованно считают многие медики, назначение данной группы лекарств во время беременности без крайней необходимости лучше не проводить.

К сильным тератогенам относятся половые гормоны. Можно полагать, что самолечение этой группой веществ если и встречается, то весьма редко; обычно терапия связана с опухолевыми или эндокринными заболеваниями, но вот использование гормонов с контрацептивной целью распространено достаточно.

В 30-е годы нашего столетия было установлено, что инъекции самкам кролика полового гормона прогестерона вызывают подавление овуляции, то есть процесса окончательного созревания и выхода яйцеклетки из яичника. На основе этого в дальнейшем были разработаны таблетированные препараты с аналогичным эффектом для человека.

Прогестерон тогда был получен из корней мексиканского винограда, позднее создали синтетические аналоги - прогестины, активность которых внесколько раз выше, чем у природных. С тех пор различные типы гормональных контрацептивов завоевали во всем мире огромную популярность как альтернатива аборту.

Однако хоть и редко, но зачатие на приеме гормональных контрацептивов все же происходит. В этом случае начальные, еще не диагностируемые сроки беременности будут протекать на фоне продолжающегося приема этих препаратов. И пока ситуация разъяснится, может пройти один-два месяца, то есть половые гормоны будут воздействовать на зародыш именно в самый опасный в тератологическом смысле период.

Лекарственные противозачаточные средства, как правило, применяются женщинами. Однако народная медицина в этом отношении не обошла своим вниманием и мужчин. В разных странах для предотвращения зачатия мужчины пили, например, сок незрелых ананасов, молоко незрелых кокосовых орехов, масло из корней гортензии, раствор зрелых сухих спор плауна, касторовое масло. Считается, что активные компоненты этих снадобий обладают способностью подавлять сперматогенез и созревание спермы.

Традиционная фармакология тоже начала испытывать экстракты различных растений на контрацептивность. Из хлопкового масла, например, получен эффективный препарат госсипол, который продается и у нас в стране. Такие контрацептивы называются спермицидами (лат. caedere - убивать). Казалось бы, риск неблагоприятного воздействия на эмбрион со стороны спермицидов полностью исключен. Тем не менее и они могут представлять определенную опасность для зародыша.

Дело в том, что эти противозачаточные средства иногда подавляют сперматогенез неполностью, оставшиеся же сперматозоиды в этом случае будут нести хромосомные повреждения; и если такие повреждения не скажутся на оплодотворяющей способности мужской половой клетки, то вероятность образования зиготы с генетическими аномалиями окажется весьма высокой.

В частности, для препарата "Nonoxynol 9", установлено, что наступившая вопреки его использованию беременность имеет в два раза больше шансов окончиться рождением уродливого ребенка, чем это случается в среднем.

Список лекарств, тератогенных для человека, продолжает варфарин - вещество, тормозящее свертываемость крови. Антикоагулянтные препараты в медицинской практике используются нередко, например для лечения тромбофлебитов. Однако некоторые из них оказывают неблагоприятные воздействия на эмбриогенез, а варфарин способен даже вызывать уродства, описываемые варфариновым синдромом, когда аномалиями оказываются затронуты глаза, головной мозг, конечности, т.е. развиваются множественные врожденные пороки.

Без консультации с врачом чаще всего принимаются витамины. И хотя возможность гипервитаминоза - отравления витаминными препаратами (особенно жирорастворимыми - А, Д, Е, К) - реально существует, тератогенные свойства у этих веществ не обнаружены. Точнее, не обнаружены при тех дозах, которые вообще можно себе представить: для того чтобы вызвать тератогенный эффект, например, витамином А, беременная женщина должна была бы съесть сразу до 200 тысяч витаминных шариков (эти цифры получены путем пересчета экспериментальных данных).

И даже те дозы, которые прописывают в больнице в лечебных целях, в тысячи раз меньше тератогенных. Сказанное не означает, что витамины можно безопасно принимать в любых количествах. Уродство - лишь крайнее проявление неблагоприятных воздействий на плод. Тем более, что для синтетического аналога витамина А - препарата изотретиноина - способность вызывать врожденные аномалии доказана совершенно определенно [показать]

Изотретиноин, выпущенный в продажу в 1982 году в США, предназначался для лечения некоторых кожных заболеваний. Несмотря на то, что в сопровождающей лекарство аннотации содержалось предостережение от использования его во время беременности, уже в 1983 году появились первые сообщения об эмбриотоксических и тератогенных свойствах изотретиноина. Беременность женщин, применявших его случайно, обычно заканчивалась или спонтанным абортом, или рождением уродливого ребенка; особенно часто это вещество нарушало развитие нервной системы и органов чувств.

Изотретиноин оказался сильным тератогеном, даже прекращение его приема за несколько дней до зачатия отнюдь не гарантировало благополучного завершения беременности.

Таким образом, уродства, функциональные патологии новорожденных, отдаленные последствия могут вызывать не так уж мало лекарств. C очень большой осторожностью во время беременности должны использоваться также и мочегонные средства, седативные, антибактериальные.

Некоторые антибиотики отрицательно влияют на плод в силу их проницаемости через плаценту. К таковым относятся:

• тетрациклин - вызывает задержку роста плода, расщепление верхнего неба, сращение пальцев на руках и ногах, поражение зачатков молочных зубов, оказывает гепатотоксическое действие;
• левомицетин - вызывает изменение в печени плода и влияет на его кроветворную систему (гипопластическая анемия);
• стрептоцид - может привести к необратимой дистрофии слухового нерва у плода и вызвать глухоту.

Эмбриотоксическое, тератогенное действие оказывают также сульфаниламиды пролонгированного действия, антидиабетические гипогликемические сульфаниламиды, ряд гормональных препаратов (адренокортикотропный гормон, диэтилстильбэстрол, андрогенные препараты, тиреостатические препараты), антикоагулянты непрямого действия (дикумарин, пелентан), ингибиторы функции тромбоцитов, противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитонн, триметин, этосуксемид), антидепресанты (амитриптилин, имизин и др), транквилизаторы (мепротан, сибазон), гипотензивные препараты группы раувольфии, противомалярийные средства, противогрибковые препараты (леворин, гризеофульвин), антигистаминные препараты (меклизин, циклизин).

Многие химические вещества и лекарственные препараты переходят не только к плоду через плаценту, но и в молоко кормящей матери. В этой связи назначения лекарства женщинам детородного возраста, беременным и кормящим производится с учетом оценки соотношения пользы и риска назначаемого препарата и возможности его тератогенного действия.

В настоящее время лекарственные препараты классифицированы по степени риска для плода, как безопасные, относительно противопоказанные во время беременности и абсолютно противопоказанные во время беременности и грудном вскармливании .

И в завершении "лекарственной" темы несколько правил, которые могут значительно снизить риск появления на свет ребенка с отклонениями - будь то уродства, функциональные или биохимические пороки. Правила эти очень просты и очевидны, известны они давно и соблюдать их несложно. Сложность в другом:

каждый, кто хочет видеть своих будущих детей здоровыми, должен убедить себя в том,
что эти правила предназначены именно ему .

Итак, если во время беременности можно не принимать лекарств, то лучше их и не принимать. Однако часто необходимость в этом все-таки возникает, и тогда выбор лекарства, дозы, способ и частоту приема должен определять только врач.

Самолечение совершенно недопустимо. Нельзя обольщаться и средствами народной медицины: травы, настои, отвары нередко содержат очень активные начала, и даже если их свойства по отношению к конкретной болезни известны, то по отношению к зародышу или плоду последствия использования обычно непредсказуемы.

Многие лекарства весьма медленно выводятся из организма, поэтому оказывают свое действие еще достаточно долго после прекращения их приема. Значит, планировать будущее прибавление семейства нужно лишь спустя два-три месяца (в некоторых случаях - и дольше) после окончания курса лекарственной терапии, причем касается это как женщин, так и мужчин.

Вообще же составлять подобные планы лучше заранее, при соответствующем наблюдении специалиста, включающим подготовку к планируемому зачатию.

Компилировано на основе: Балахонов А.В. Ошибки развития.
Изд. 2-е, перераб. и дополн. – СПб., "ЭЛБИ-СПб." 2001. 288 с.

Дополнительно